Бюллетень "Вакцинация", 2008, №1-2Вакцинопрофилактика неинфекционных заболеваний http://www.privivka.ru/ru/expert/bulletin/archive/?id=6&tid=38
Заболевания человека, вызванные папилломавирусами, известны давно и описаны античными авторами как фигикондиломы. Вирусы папилломы человека (ВПЧ), поражающие аногенитальную область, относятся к разряду возбудителей инфекций, передающихся половым путем (ИППП), но, в отличие от других микроорганизмов, вызывающих генитальные инфекции, папилломавирусы являются опухолеродными, вызывающими образование доброкачественных и злокачественных опухолей.
Возбудителем ВПЧ-инфекции является безоболочечный ДНК-содержащий вирус, относящийся к роду А, семейства паповирусов (Papoveridae). Как было установлено, ВПЧ поражает базальные клетки эпидермиса и клетки базальной мембраны слизистых оболочек в местах проникновения, чему способствуют микротравмы, локальные бактериальные поражения и мацерация. Известно около 100 типов вируса, и более 40 из них вызывают клинически-манифестные поражения (преимущественно половых органов и аноурогенитальной области). К вирусам высокого онкогенного риска относят типы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68; с низким онкогенным риском связывают типы 6, 11, 42, 43, 44. В случаях рака шейки матки чаще всего выделяют вирус 16-го типа, а в случаях аденокарциномы — 18-го; при этом наибольшим канцерогенным потенциалом, по данным Moscicki et al. [10] и Wheeler et al. [14], обладает все же ВПЧ типа 16.
В мировом масштабе около 630 млн человек инфицировано ВПЧ. У большинства людей заболевание самопроизвольно разрешается. Однако некоторые инфекции, вызываемые типами ВПЧ высокого риска, оставаясь невыявленными и нелечеными, могут привести к развитию рака шейки матки (РШМ). Рак шейки матки является второй по частоте (после рака молочной железы) онкологической причиной смерти женщин до 45 лет, а по количеству сокращенных лет жизни — первой (средний возраст женщин, заболевших раком шейки матки, существенно ниже, чем у заболевших раком молочной железы). Около 240 тыс. женщин умирают каждый год, и ежегодно выявляется примерно полмиллиона случаев этого заболевания. По данным литературы, рак шейки матки сокращает жизнь заболевших женщин примерно на 24 года. Косвенным следствием этого является снижение рождаемости и ухудшение демографической ситуации.
По данным Bray et al. [7], частота возникновения РШМ в Российской Федерации в 2002 г. составила 12 215 новых случаев в год, а число смертей — 7784 случая в год, что означает гибель 21 женщины в день от этого заболевания. Для Москвы эти ежегодные показатели составляют около 1100 заболевших и не менее 550 погибших женщин фертильного возраста. Экстраполяция эпидемиологических данных США по заболеваемости и смертности от рака вульвы и рака влагалища позволяют предположить, что в Москве не менее 100 женщин в год гибнут от этих видов патологии.
Достоверно оценить распространенность генитальных кондилом (генитальные бородавки) в стране крайне сложно, но количество женщин и мужчин, страдающих этим заболеванием, измеряется десятками тысяч. Ежегодно во всем мире регистрируется 32 млн новых случаев генитальных бородавок (кондилом) [13]. Суммарный экономический ущерб для г. Москвы ежегодно может составлять приблизительно 3 млрд руб. В возрасте 35-40 лет РШМ является одной из основных причин смерти от злокачественных опухолей. За последние десятилетия это онкологическое заболевание существенно помолодело, и его пик приходится на активный репродуктивный возраст фертильных женщин.
По экспертным оценкам (Козаченко В.П., 2006) стоимость комплексного лечения одного случая РШМ составляет около 1,1 млн руб. К сожалению, поздняя в целом обращаемость к специалистам приводит к недостаточно высоким показателям эффективности самого профессионального лечения и неприемлемой 5-летней выживаемости после него.
В эпидемиологических исследованиях показано, что папилломавирусная инфекция передается от человека к человеку как естественными, так и искусственными путями. Сравнительно редкие случаи перинатальной передачи от матери новорожденному (т.е. неполовым путем) также возможны, когда во время родов происходит аспирация младенцем содержимого цервикального канала или влагалища, что может явиться причиной рецидивирующего папилломатоза верхних дыхательных путей (чаще всего гортани) [6, 11]. Возможно заражение при проведении медицинских манипуляций в случае несоблюдения противоэпидемического режима.
Поскольку основным путем передачи ВПЧ является все-таки половой, папилломатозные поражения эпидермиса и эпителия слизистых локализуются преимущественно в аноурогенитальной области. Причиной практически всех аногенитальных папиллом (кондилом) является папилломатозная инфекция, и около 90% из них вызываются вирусами 6-го и 11-го типов [8], хотя они развиваются не у всех носителей указанных типов вируса. Кроме того, отмечено спонтанное выздоровление (обратное развитие) аногенитальных кондилом у 20-39% больных [4].
Папилломавирусная инфекция характеризуется длительным инкубационным периодом (от нескольких недель до нескольких лет) и многообразием клинических проявлений. Известно, что вирус может в течение длительного времени персистировать в неактивном состоянии, не вызывая клинической симптоматики; в 70% случаев персистирующая папилломавирусная инфекция заканчивается спонтанным выздоровлением в течение одного года, а в 90% — в течение 2 лет [9], но в условиях снижения защитных сил организма вирус начинает реплицироваться, вызывая пролиферацию эпителиальной ткани, и проникает в другие клетки [5].
К факторам риска ВПЧ-инфекции относят: сексуальное поведение (раннее начало половой жизни, большое количество половых партнеров); наличие партнеров, имевших контакт с женщиной, болеющей РШМ или с аногенитальными кондиломами; другие ИППП (хламидиоз, гонорея, трихомониаз, бактериальный вагиноз, сифилис, инфицированность вирусом простого герпеса, вирусом иммунодефицита человека, цитомегаловирусная инфекция и др.); местные раздражители (выделения из влагалища, уретры, прямой кишки, мацерация, скопление смегмы и др.); дисбиотические состояния; молодой возраст (пик заболеваемости приходится на третье десятилетие жизни); курение, злоупотребление алкоголем; беременность; изменения иммунного статуса вследствие авитаминоза, избыточной инсоляции, атопического дерматита и т.д.; терапия сопутствующей патологии цитостатиками (онкологических заболеваний, состояний после трансплантации органов) [1].
Из этого перечня следует особо выделить изменения иммунного статуса ввиду того, что при точном установлении диагноза ВПЧ-инфекции (с помощью различных диагностических методов) могут возникать затруднения при объяснении этиологической роли таких изменений, поскольку вирус после проникновения в организм человека может (хотя и не всегда) индуцировать как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ [2] и в таких случаях может оставаться неясным: имели ли место изменения иммунитета до момента инфицирования или развились уже после этого?
Помимо папилломатоза слизистой половых органов, ануса и верхних дыхательных путей неоднократно описаны случаи ВПЧ-поражений полости рта, пищевода, прямой кишки и конъюнктивы глаз. Установлена также взаимосвязь тяжести течения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки с инфицированием ВПЧ.
В зависимости от типа ВПЧ Г. А. Дмитриев и О.А. Биткина [1] приводят перечень наиболее частых клинических проявлений папилломавирусных поражений: подошвенные бородавки (вызываются ВПЧ типа 1); вульгарные бородавки кисти и мозаичный тип подошвенных бородавок (тип 2); плоские бородавки, бородавчатая эпидермодисплазия (тип 3); ладонные и подошвенные бородавки гиперкератотического типа (тип 4), плоские бородавки, пятнистые поражения бородавчатой эпидермодисплазии (типы 5, 10); генитальные бородавки, папилломы гортани (типы 6, 11); папилломы мясника (тип 7); бородавчатая эпидермодисплазия (типы 8, 9, 12); очаговая гиперплазия полости рта (тип 13); бородавчатая эпидермодисплазия (типы 14, 15); Боуэнов папулез половых органов, РШМ.
Диагностика типичных папилломатозных поражений — остроконечных кондилом (ОК), как правило, не вызывает особых затруднений, тем не менее при таких поражениях может потребоваться проведение дифференциальной диагностики с сифилитическими широкими кондиломами, полипами уретры и гипертрофическими складками мочеиспускательного канала. В таких случаях ведущая роль в распознавании ОК отводится параклиническим методам: гистологическому (обнаружению койлоцитов — увеличенных в размерах вакуолизированных клеток), серологическим (выявлению антител к онкопротеинам в сыворотке крови с помощью иммуноферментного и радиоиммунного анализа), полимеразной цепной реакции (ПЦР), позволяющей идентифицировать отдельные типы ВПЧ.
Сведения о действительном уровне распространенности ВПЧинфекции среди населения различных стран мира разрозненны, а иногда противоречивы. Это, среди прочего, можно объяснить тем, что, в частности, в России указанная инфекция (за исключением аногенитальных бородавок) до настоящего времени не включена в перечень заболеваний, подлежащих обязательной регистрации, а также отсутствует система соответствующего эпидемиологического надзора за злокачественными новообразованиями, ассоциированными с хроническими инфекциями [3]. Точно так же в США основные данные получают из лечебных учреждений; согласно этим данным, распространенность вируса среди населения составляет от 14 до 90%, при этом наиболее высокая заболеваемость отмечена среди сексуально активных женщин в возрасте до 25 лет, в дальнейшем (по мере увеличения возраста) заболеваемость снижается [12]. Исторически первым способом борьбы с РШМ является скрининг женского населения. Рак шейки матки — это одно из немногих злокачественных новообразований, возникновение которого может быть предупреждено путем выявления предраковых изменений цервикального эпителия на ранних стадиях и соответствующего лечения.
Во многих странах Европы, а также в США были разработаны и внедрены в практику акушерско-гинекологической службы программы скринингового обследования женщин, включающие осмотр гинеколога и цитологические методы исследования. Основная задача скрининга — выделить на этапе первичного осмотра больных, у которых предполагается наличие патологии шейки матки, с тем чтобы в последующем подвергнуть их углубленному обследованию с использованием высокоспецифичных диагностических методов. Цитологический скрининг, согласно рекомендациям ВОЗ, проводится 1 раз в 3 года, а его основой по-прежнему остается Пап-мазок, методика проведения которого была разработана 80 лет назад греческим патологом Георгом Папаниколау и носит его имя. Мировой опыт показал, что ранняя диагностика начальных форм РШМ действительно способствует снижению заболеваемости и смертности от этой патологии. Организация скрининговых программ, например, в Швеции или Финляндии привела к значительному уменьшению частоты инвазивного РШМ в этих странах [5]. Регулярно проводимый скрининг может уменьшить количество случаев РШМ на 80%, а у женщин, не проходящих осмотры регулярно, риск развития РШМ повышается примерно в 5 раз. Не менее 50% новых случаев заболевания фиксируются у женщин, которые либо вообще не проходили скрининг, либо проходили его нерегулярно.
По заключению Л. В. Лялиной [3], сделанному по результатам эпидемиологических исследований, проводившихся в течение длительного времени в различных медицинских учреждениях Северо-Западного федерального округа России, в систему скрининга ВПЧ-инфекции должны быть включены следующие контингенты: все лица женского и мужского пола с активным сексуальным образом жизни, в возрасте от 18 до 65 лет (по показаниям могут быть обследованы подростки 15-17 лет); больные ИППП, венерическими и воспалительными заболеваниями нижних отделов мочеполового тракта; больные гинекологического профиля; больные урологического профиля; больные с онкогинекологической патологией; беременные. Принимая во внимание частую ассоциацию ВПЧ с другими микроорганизмами, которые могут играть роль в малигнизации, а также требуют более широкого спектра терапевтических и противоэпидемических мероприятий, целесообразно одновременно с обследованием на ВПЧ проводить обследование на наличие хламидий, микоплазм, вирусов простого герпеса, цитомегаловирусов и вируса Эпштейна — Барра. Принимая во внимание широкую распространенность папилломавирусной инфекции среди населения, доказанную этиологическую роль ВПЧ в развитии РШМ, чрезвычайно важное значение имеет разработка средств вакцинопрофилактики этой инфекции. Поэтому создание вакцины против вируса папилломы человека можно считать одним из самых крупных достижений медицинской науки. Международная организация по исследованиям в области рака (IARC) заявляет, что предотвращение заражения и персистенции ВПЧ однозначно можно считать профилактикой РШМ. Другими словами, вакцина против ВПЧ является вакциной против РШМ.
Более того, учитывая, что онкогенные типы ВПЧ считаются в половине случаев причиной рака влагалища и вульвы, а также пениса у мужчин, вакцина может обеспечить их реальную профилактику. Профилактическая вакцинация против ВПЧ нескольких типов является методом первичной профилактики РШМ, экзофитных кондилом, заболеваний вульвы, влагалища, пениса и, возможно, части анальных раков. Первая профилактическая вакцина (4-валентная вакцина против вируса папилломы человека 6, 11, 16 и 18-го типов) зарегистрирована начиная с июня 2006 г. более чем в 60 странах мира, включая страны Евросоюза и Россию, и внесена в Национальный календарь вакцинации уже более 20 стран мира [13]. Она относится к классу генно-инженерных вакцин и представляет собой смесь ВПЧ-подобных частиц типов 6, 11, 16 и 18. Длительность защиты по результатам проведенных исследований составляет на сегодня 5 лет, но уже получены свидетельства наличия клеток иммунологической памяти, что позволяет рассчитывать на длительность защиты на несколько десятилетий. На основании результатов ряда международных контролируемых клинических исследований и эпидемиологических данных были определены основные возрастные группы, которым рекомендована иммунизация: девочки и мальчики от 9 до 17 лет и молодые женщины от 18 до 26 лет. Разработанная схема вакцинации предусматривает введение трех доз: вторая доза вводится через 2 месяца после первой, а третья — через 6 месяцев после первой (схема 0-2-6). Выполнение полного курса вакцинации обеспечивает защиту против вирусов 6, 11, 16 и 18-го типов на уровне 99-100%. В нашей стране в стадии регистрации находится 2-валентная вакцина (против ВПЧ 16-го и 18-го типов). По оценкам ученых реальные последствия широкомасштабной вакцинации, которая приведет к реальному снижению заболеваемости и смертности от злокачественной патологии, ассоциированной с ВПЧ, станут достоянием наших знаний не ранее чем через 2 десятилетия. Как показывают результаты математического моделирования, внедрение вакцины позволит существенно снизить заболеваемость РШМ в развитых странах. Так, если вакцинировать 75-100% населения Германии, то через 15 лет заболеваемость РШМ снизится на 53-70% (Schneider et al., 2006). По прогнозам многих исследователей, вакцинация не может подменить собой скрининговые программы, однако позволит значительно снизить заболеваемость и смертность от ВПЧ-ассоциированных заболеваний, сократить расходы здравоохранения за счет увеличения интервала в скрининговых программах. Показано, что наиболее экономически целесообразной является модель с комбинированной стратегией профилактики РШМ, предусматривающая вакцинацию в возрасте 12 лет и цитологический скрининг каждые 3 года, начиная с 25 лет.
Таким образом, создание и широкое использование в практике вакцин против ВПЧ открывает новые возможности профилактики заболеваний, которые ассоциированы с данным возбудителем. Вопросы их внедрения в практику тесно связаны с развитием образовательных программ как среди медицинского персонала, так и среди населения. Однако роль, которую предстоит сыграть вакцинации в защите женщин от РШМ, будет во многом зависеть от страны и системы здравоохранения, в которых она будет применена. В странах с хорошо налаженной системой скрининга профилактические стратегии, основанные на комбинации скрининга и вакцинации, могут стать более эффективным решением, чем стратегии, основанные только на использовании цитологического исследования [5]. В то же время предварительная оценка экономической эффективности позволяет предположить, что вакцинация будет еще более выгодной для стран с ограниченными ресурсами. Даже при весьма небольшом охвате населения вакцинация существенно уменьшит заболеваемость РШМ. Таким образом, в тех странах, где не существует хорошо налаженных программ скрининга, к которым относится и Россия, вакцинация будет иметь решающее значение. Литература
|
  |
Логунов О.В. , Алешкин В.А. , Брико Н.И. Папилломавирусная инфекция и ее вакцинопрофилактика |
